Los pacientes, profesionales, hospitales, revistas científicas, ejecutivos de grandes corporaciones, agencias estatales, y gobiernos tienen, lógicamente, distintos intereses. Sus puntos de vista y sus prioridades son distintas. Conviene no olvidarlo.
La pandemia del SARS-CoV-2 nos muestra cómo los profesionales sanitarios y los investigadores intentan encontrar una forma eficaz y segura de tratamiento para los pacientes. Ellas y ellos los ven sufrir a pie de cama, intentan aliviar su dolor, frenar el avance de la enfermedad y evitar la muerte del paciente. Los investigadores buscan una vacuna o un tratamiento eficaz, pensando en los pacientes. Así ha sido desde siglos. Así fue en otras epidemias, como en el caso de la Polio. Sin embargo, hoy en día, mientras exista una legislación que permite las patentes para medicamentos y los monopolios para la comercialización de los fármacos, vemos que actúan otros intereses. Por ejemplo, el interés de tener un monopolio para obtener importantes beneficios empresariales y lograr enriquecimiento personal. Así mismo, lograr un medicamento eficaz en un país es también un arma estratégica, un arma política, de prestigio, de influencia. Y aquí entran en juego otros intereses de algunos gobiernos.
Cuando vamos a prescribir un medicamento, a igual Eficacia y Seguridad, se debe tener en cuenta la mayor o menor Eficiencia (precio), porque los recursos serán siempre limitados y hemos de hacer más con menos para beneficiar a más pacientes y al conjunto de la sociedad. Parece razonable desde el punto de vista de los pacientes. Pero este puede no ser siempre el interés de algunas empresas, que tratan de ganar más, o de algunos gobiernos.
En la COVID-19 se están probando diferentes tratamientos. Según la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS, (28 mayo) “no existe por el momento evidencia procedente de ensayos clínicos controlados que permitan recomendar un tratamiento específico para SARS-CoV-2”. Entre “los tratamientos que se han venido utilizando en algunas de las estrategias terapéuticas puesta en marcha”, se encuentran Remdesivir y Cloroquina/Hidroxicloroquina.
Los precios de estos medicamentos pueden ser muy diferentes: la hidroxicloroquina, un medicamento que se viene usando hace muchos años, alrededor de 10-20 € / tratamiento. El remdesivir no tiene fijado el precio para el SARS-CoV-2. El Insitute for Clinical Economic Review (ICER) ha estimado 390 $ / tratamiento si hay reducción de estancia hospitalaria, y 4.500 $ / tratamiento si reduce mortalidad. Sin embargo, el coste de fabricación es de 5 € / tratamiento-6 dosis- (Andrew Hill en el Journal of Virus Erradication) y muchos defienden que el precio tendría que ser el de coste de fabricación más un beneficio comercial razonable: entre 6 € / tratamiento. El precio dependerá de que los gobiernos permitan que haya o no monopolio.
La eficacia y la seguridad de los medicamentos se observa en la práctica clínica. Pero, para sacar conclusiones generalizables, se realizan estudios de investigación. Estos trabajos, revisados y publicados en revistas científicas solventes, influyen en la elección de los medicamentos por parte de los profesionales, y también, por parte de las Agencias nacionales e internacionales. De ahí la importancia de la actitud ética y rigurosa a la hora de realizar estudios (diseño, interpretación de datos), como a la hora de su publicación, evitando conflictos de interés.
En estos días hemos vivido un caso paradigmático de cómo se mueven los diferentes intereses con los medicamentos citados. Veamos:
El Dr Mandeep R. Mehra es William Harvey Distinguished Chair in Advanced Cardiovascular Medicine and profesor of medicine at Harvard Medical School. Y trabaja en el área del corazón del Brigham and Women’s Hospital de Boston.
En la revista Redacción Médica de 3 Abril 2020 leemos que Gilead, titular de la patente de remdesivir, y la SEIMC, Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología, organizaron una sesión científica Actualización sobre el SARS-CoV2, por teleconferencia, seguida por más de 8.000 profesionales sanitarios. Entre los profesores invitados: Mandeep R. Mehra.
Investigación sobre remdesivir
El 29 de Abril se publica en The Lancet un artículo de Yeming Wang y cols., titulado “Remdesivir in adults with sever COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial”, financiado por la Academia de Ciencias Médicas de China. Los autores concluyen que “remdesivir no se asocia con beneficios clínicos estadísticamente significativos”.
Como si fuera una respuesta, el mismo día, 29 de Abril, Gilead anunció los resultados positivos de un ensayo clínico de remdesivir en pacientes con COVID-19, dirigido por el NIAID y patrocinado por el Gobierno de EEUU. Es inusual que fuera esta empresa, que no patrocina el estudio, y no el director del estudio quien avanzara esta información.
También llama la atención que el mismo día, antes de publicarse el artículo científico, el Dr Anhony Fauci, asesor del Presidente Trump y director del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infeccionsas de EEUU (NIAID) dijera desde la Casa Blanca, junto al Presidente, que remdesivir ha probado ser prometedora en pacientes con COVID-19. Según él, los resultados del ensayo coordinados por el NIAID y con participación de varios hospitales, muestran que se acortan las hospitalizaciones de 15 a 11 días y la tasa de letalidad de 11 a 8%. Aunque este segundo resultado no es significativo estadísticamente, el Dr Fauci afirma: “Lo que se ha probado es que un medicamento que puede bloquear este virus. Este puede ser el estándar de tratamiento”.
En la información de Nasdaq vemos que las acciones de Gilead subieron su valor 6% del 28 al 29 de abril (los principales accionistas son fondos de inversión).
El 1 de mayo 2020 la FDA emitió una autorización para utilización de remdesivir para tratar adultos y niños con COVID-19 severa. Esta autorización se comunica en una comparecencia del mismo Presidente Trump, en el despacho oval, junto con Daniel O’Day, Director Ejecutivo de Gilead, y el responsable de la FDA.
Conviene señalar, incidentalmente, que ocho de los Expertos del Panel del NIH (Institutos Nacionales de Salud de EEUU) para recomendar los tratamientos para la COVID-19 tienen ingresos económicos de Gilead. ¿No es esto conflicto de interés?
Por otro lado, el Brigham and Women’s Hospital de Boston, donde Radeep Mehra es jefe de cardiovascular, participa en dos estudios sobre remdesivir y COVID-19.
El artículo científico sobre los resultados positivos del remdesivir, de John H Beigel et al., se publica en NEJM el 22 de mayo de 2020. Además, la revista publica un Editorial titulado: Remdesivir, un importante primer paso, por R Dolin y MS Hirsh.
Conviene subrayar que los investigadores del NIAID para el ensayo clínico de remdesivir cambiaron el objetivo de resultado primario (“endpoint” o “primary outcome”) durante el curso del ensayo. Se cambió “difference in clinical status” (como el del ensayo de Yeming Wuang publicado el 29 abril), que pasó a objetivo de resultado secundario (“secondary outcome”), y se colocó “time to recovery” como objetivo de resultado primario. Según el texto, este cambio fue propuesto por los estadísticos. Pero el "efecto" es que con los resultados obtenidos podían afirmar que se había logrado el objetivo, que "funcionaba" y, con el anterior "endpoint" de mejora clínica (disminución de mortalidad) no.
¿No debería una actitud ética obligar a los autores a resaltar este cambio en la publicación, no solo en el análisis estadístico, sino en el Resumen y en la Discusión, explicando las causas del cambio?
Vemos, en cambio, declaraciones de investigadores como el Dr Daniel Kuritzkes, jefe de Enfermedades Infecciosas del Hospital Brigham and Women’s, y coordinador del ensayo de Gilead en su centro, que afirma: “Pienso que los datos son muy prometedores. Está claro que, en personas con enfermedad moderada, ha podido reducir la duración de la hospitalización”.
Investigación sobre hidroxicloroquina.
El mismo día de la publicación del artículo sobre las ventajas de remdesivir en NEJM, se publica un artículo científico sobre hidroxicloroquina en El Lancet: Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet, 22 Mayo 2020. El primer autor es el Dr Mehra.
Es un estudio observacional. Analiza datos de un supuesto Registro internacional de datos de la empresa Surgisphere (Surgical Outcomes Collaborative), cuyo director el Dr Sapan Desai, también firma el artículo. El artículo presenta la siguiente Conclusión:
El uso de cloroquina e hidroxicloroquina como tratamiento para COVID-19 está asociado con disminución de la supervivencia en el hospital y aumento de arritmias ventriculares.
La financiación del artículo es de la William Harvey Distinguished Chair in Advanced Cardiovascular Medicine at Brigham and Women’s Hospital. No ha sido posible acceder a las fuentes de financiación de esa Cátedra.
Una nota en la página web del Brigham and Women’s Hospital donde trabaja el Dr Mehra, recoge unas declaraciones del Dr: “No importa cómo examine los datos, el uso de estos medicamentos no ayuda. Si acaso, tienen más probabilidad de morir. Vemos que se cuadruplican las arritmias ventriculares significativas en pacientes con COVID-19 tratados con hidroxicloroquina o cloroquina”
En otra publicación (tctMD/the heart beat, May 26 2020) dice Mehra:
“Hay evidencia clara de … 30% a 45% de aumento del riesgo de mortalidad después de ajustes” “Sin sombra de duda, un paciente hospitalizado con COVID-19 no debería ser tratado con estos medicamentos”.
Por otro lado, en una entrevista a France Soir el 23 de mayo, el Dr Mehra dice:
“Por una parte, Remdesivir ha mostrado que no hay riesgo de mortalidad y que logra una reducción del tiempo de recuperación. De otra parte, para la hidroxicloroquina es lo contrario: no se ha demostrado nunca una ventaja similar, la mayor parte de estudios son de pequeño tamaño o no conclusivos. Además, en nuestro estudio, se muestra que tiene efectos nocivos. No sería ético comparar un medicamento con efectos nocivos demostrados con un medicamento con, al menos, un cierto espacio para la esperanza”.
Es decir: los hallazgos del Dr Mehra desacreditan el uso de hidroxiclorquina, mientras que en sus declaraciones destaca los supuestos buenos resultados de remdesivir.
Ante la rotundidad del artículo de la revista Lancet, la OMS frena el ensayo clínico que está desarrollando con hidroxicloroquina, con fecha 27 de mayo 2020. Dice en su página web: “El viernes 22 de mayo 2020 la revista The Lancet publicó un estudio …. Los autores señalan que se ha estimado que la tasa de mortalidad era más elevada… el Grupo Ejecutivo del ensayo “Solidaridad” ha decidido interrumpir temporalmente las pruebas…”
Ante la rotundidad del artículo de la revista Lancet, la OMS frena el ensayo clínico que está desarrollando con hidroxicloroquina, con fecha 27 de mayo 2020. Dice en su página web: “El viernes 22 de mayo 2020 la revista The Lancet publicó un estudio …. Los autores señalan que se ha estimado que la tasa de mortalidad era más elevada… el Grupo Ejecutivo del ensayo “Solidaridad” ha decidido interrumpir temporalmente las pruebas…”
El Reino Unido también frenó el reclutamiento de pacientes para su ensayo. Francia suspendió tratamientos con hidroxicloroquina… El impacto de estas publicaciones es evidente entre las Agencias sanitarias, los gobiernos, y los profesionales sanitarios.
Pero la cosa se complica: el estudio de Mehra y Desai parece ser un fiasco. En efecto, el 28 de Mayo 2020, se publica una carta al director de The Lancet de Dr James Watson y 180 profesionales de todo el mundo criticando el artículo de Mehra. Presentan argumentos contundentes: Ajustes inadecuados por severidad de la enfermedad, efectos secundarios, dosis. No adherencia a estándares en la comunidad estadística: no han revelado sus códigos o datos. No hay revisión ética. No mención de países o de hospitales participantes. Los datos de Australia muestran más fallecidos que los que comunica el gobierno. Otros datos, como los de África, son inconsistentes. Las dosis usadas son mayores de las recomendadas. El tratamiento estadístico poco fiable. No consentimiento explícito de pacientes.
Dos días después, Peter Ellis revela algunos datos sobre la empresa que ha facilitado y gestiona el registro internacional de historias clínicas: Surgisphere (ver artículo de Peter Ellis en Free Range Statistics, 30 may2020). Dicen que analiza el tratamiento de 96.032 pacientes de 671 hospitales en 6 continentes. Según esta empresa, su programa QuartzClinical se integra en las bases de datos de historias clínicas digitalizadas de los hospitales. Según la empresa, tiene autorización para introducir los datos de los pacientes en sus estudios (sin compartir datos a nivel de paciente o el nombre de los hospitales). Aún así, no aclaran si los pacientes cuyos datos han sido incluidos han aceptado explícitamente (consentimiento informado) dar los datos de las historias clínicas a empresas como ésta para realizar este estudio.
Por otro lado, nos dicen que la empresa Surgisphere consta de 5 empleados a 11 empleados, según las fuentes de la propia empresa. Resulta inverosímil que pueda realizar el trabajo de integrar su programa en los sistemas de historias clínicas electrónicas de 671 hospitales, que pueden tener diferentes softwares, supervisar calidad de los datos de hospitales en África, EEUU, Europa, etc., gestionar aspectos legales, etc. Para Peter Ellis la conclusión es que los datos del estudio están “fabricados”.
Pero, además, suponiendo que los datos estén en los registros electrónicos, ¿han comprobado el Dr Mehra y colaboradores que los métodos y calidad de recogida de los datos clínicos es homogéneo en todos los hospitales incluidos en el estudio, para que puedan ser comparados? Los autores dicen que “se ha utilizado un manual para el proceso de la entrada de datos que asegura la calidad y validación”. ¿A qué se refieren? A la vista de las inconsistencias de los datos esta afirmación resulta increíble. Como increíble es que no lo valoraran los referees y los editores de la revista a la hora de aceptar el texto basado en este registro.
Para aumentar el desconcierto nos encontramos con que NEJM había publicado otro artículo del Dr Mehra y el Dr Desai el pasado día 1 de mayo de 2020, titulado “Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19”, donde analizan los efectos de determinada medicación cardíaca (inhibidores de la encima convertidora de angiotensina, o bloqueadores del receptor de angiotensina) en pacientes hospitalizados con la COVID-19, usando el mismo registro internacional de historias clínicas de Surgisphere, y afirmando que no hay una asociación entre el uso de esa medicación y aumento de mortalidad.
El 3 de junio, The Guardian publica una investigación sobre Surgisphere, mostrando la poca consistencia de esta empresa. Da un ejemplo: que su editora científica es una escritora de ciencia ficción. En la base de datos de esta empresa se basan los artículos de estas dos revistas…
Resulta entonces que dos de las revistas más prestigiosas en medicina, The Lancet y NEJM, publican sin adecuado control dos artículos de Mehra con datos no verificables y razonablemente sospechosos por inconsistentes, sobre un tema clave como la COVID-19, y en plena pandemia… ¿Quiénes fueron los referees de los artículos, y el o los editores? ¿Qué informes hicieron?
Las dos revistas publican una advertencia (“expresion of concern”), el 3 de junio, declarando que los artículos de Mehra / Surgisphere pueden tener errores y que los autores van a revisar los datos.
A su vez, el 3 de junio, en la rueda de prensa del DG de la OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, anuncia que, una vez revisados datos de seguridad, el Comité Ejecutivo del Estudio Solidaridad autoriza a reiniciar el ensayo clínico con hidroxicloroquina.
Al día siguiente, el 4 de junio el Dr Mehra solicita a The Lancet la retirada de su artículo, al no haber podido comprobar la veracidad de los datos utilizados: comunica que le pidió las bases de datos a su co-autor, Dr Desai, pero que éste le contestó que no podía dárselos por cuestiones de confidencialidad.
Dice el Dr Mehra en su retractación: “Nosotros siempre aspiramos a realizar nuestra investigación de acuerdo con las guías con mayor exigencia ética y profesional. Nunca podemos olvidar la responsabilidad que tenemos como investigadores para asegurar escrupulosamente que nos basamos en fuentes de datos que cumplen nuestros altos estándares”. ¿Cómo aplicó esos estándares a la hora de aceptar las bases de datos de Surgisphere como fuente de sus análisis y conclusiones, con un impacto importante sobre los pacientes, profesionales, agencias y gobiernos?
Pero la vida sigue. Mientras tanto, en Australia, el 4 de junio la taskforce sobre evidencia clínica en Covid-19 decide que remdesivir es el primer tratamiento recomendado oficialmente. Y en la página de la AEMPS (consultada el 8 de junio) seguía figurando la referencia al artículo de Mehra en The Lancet sobre la hydroxicloroquina (aunque al pinchar en el enlace del artículo aparece “Retracted”).
En este breve relato de algunos hechos vemos que los actores en juego en el sector sanitario son muchos. Y no tienen los mismos intereses. Los gobiernos tienen sus prioridades. Los ejecutivos de las corporaciones farmacéuticas y de las gestoras de fondos de inversión, tienen las suyas. Los pacientes, y los médicos que les atienden, tienen otras. ¿Cuáles deberían prevalecer?
En mi opinión los medicamentos deben ser un bien público y el acceso a los mismos un derecho humano. Todo ser humano tiene derecho a poder acceder a una vacuna o a un tratamiento eficaz y seguro. Por eso deben abolirse las patentes, las exclusividades y otro tipo de mecanismos que otorgan monopolios a algunas empresas. No es aceptable que los ejecutivos de estas empresas ganen importantes cantidades solo por anunciar que están avanzando en una prometedora vacuna o en un tratamiento posiblemente eficaz, por la expectativa de unos beneficios basados en un monopolio que conceden los gobiernos. No es razonable que los ejecutivos de empresas farmacéuticas o de gestoras de fondos de inversión ganen decenas de millones mientras miles de personas o sistemas públicos de salud no tienen acceso a un tratamiento eficaz o, si consiguen acceder, es a costa de endeudarse y desatender otras necesidades vitales. El ánimo de lucro de los gestores de grandes empresas farmacéuticas y fondos de inversión, apoyándose en los monopolios, genera tal fuerza que los intereses de estas personas, y los de aquellas personas o instituciones a quienes patrocinan de una o de otra manera, se ponen por delante de los intereses de los pacientes. Esta situación debe cambiar. Los gobiernos deben evitar los monopolios en los medicamentos, suprimiendo las patentes o utilizando Licencias Obligatorias (suspensión del efecto de la patente). Los gobiernos deben asegurar que no se producen conflictos de interés en la información y toma de decisiones sobre medicamentos. Y la pandemia debería ser una oportunidad para ello.
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